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全新核输出抑制剂Selinexor用于多发性骨髓瘤的新组合疗法的三期临床研究达到主要终点

发布时间： 2020-03-02

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中国上海，美国马赛诸塞州，2020年3月3日—德琪医药宣布，Selinexor（XPOVIO^®）联合硼替佐米和低剂量地塞米松联合治疗方案（SVd）与硼替佐米和低剂量地塞米松联合用药（Vd）方案对比在接受过1-3种抗多发性骨髓瘤治疗方案的复发难治性多发性骨髓瘤患者的III 期BOSTON研究达到了无进展生存期（PFS）主要终点。SVd组的中位PFS为13.93个月，而Vd 组的中位PFS为9.46个月，中位PFS延长了4.47个月（47%）（HR=0.70；p=0.0066）。在此研究中没有发现新的安全性信号，且SVd组死亡人数少于对照组。完整的关键数据将会在即将举行的医学会议上发布。

XPOVIO^®是全球首个用于临床的核输出抑制剂，美国FDA于2019年7月3日批准了XPOVIO^®与低剂量地塞米松联合用药的疗法，用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤。此外，2020年2月19日，FDA将selinexor用于治疗复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的新适应症上市申请（sNDA）纳入加速审批，并宣布PDUFA日期为2020年6月23日。Selinexor已向欧洲药品管理局（EMA）递交了欧洲营销授权申请（MAA），预计于今年在中国提交新药上市申请（NDA）。

值得注意的是，BOSTON三期研究中的SVd方案相较于对照组的药物使用量明显减少，其中硼替佐米的用量降低40%，地塞米松的用量降低25%。此外，相较于治疗5药暴露（既往接受过来那度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米和达雷妥尤单抗治疗）、3类药难治多发性骨髓瘤的临床研究（代号STORM），BOSTON研究中selinexor的用量也进一步降低，从STORM每周两次、每次80mg剂量降到BOSTON研究的每周一次、每次100mg。

目前已有体内及体外研究证明，selinexor与硼替佐米联用可协同促进多种肿瘤抑制蛋白在核内蓄积，提高TSPs的水平，部分克服蛋白酶体抑制剂的耐药性。这种协同性促使SVd方案比Sd方案、Vd方案更具优越性，其增效减毒的治疗效果将为复发难治性多发性骨髓瘤患者带来更加安全有效的选择。

“从STORM到BOSTON，从Sd到SVd，selinexor通过与既成药物的联用，不断拓展治疗领域的广度和深度。BOSTON数据进一步证明了selinexor作为全新机制药物的临床价值，及其用于患者治疗的巨大潜力。相信在不久的将来，selinexor会成为多发性骨髓瘤治疗的支柱药物。”德琪医药创始人、董事长兼首席执行官梅建明博士表示，“通过多药联用和降低剂量，selinexor能应用于更广泛的患者，这不仅是医生、患者的期盼，也是我们的使命所在。我们将尽快推进该药物在国内上市，让中国患者早日分享这一创新成果。”

BOSTON研究的这一显著结果，采用SVd疗法的患者较标准治疗组Vd中位PFS延长了47％，这代表着复发难治性多发性骨髓瘤的治疗又有了重要进步。详尽的数据将提交给即将举行的医学会议，与医学界分享成果。这些数据作为补充NDA新药申请的一部分，会尽快提交给FDA，以寻求将XPOVIO^®的批准适应症扩大为复发难治性多发性骨髓瘤患者的二线治疗。如获得批准，SVd方案将是首个也是唯一一个获得FDA批准的联合Velcade^®治疗复发性骨髓瘤方案中使用每周一次Velcade®的方案。

关于BOSTON三期临床试验

BOSTON是一项旨在既往接受过1-3线治疗的复发难治性多发性骨髓瘤成年患者中比较每周一次XPOVIO^® （Selinexor）联合每周一次硼替佐米和低剂量地塞米松联合治疗方案（SVd）与每周两次的硼替佐米和低剂量地塞米松联合用药（Vd）方案对比的有效性，安全性和某些健康相关的生活质量（HR-QoL）参数的随机对照、开放性、多中心III期临床研究。BOSTON 研究随机入组受试者为402位。随机分配到SVd组的患者接受selinexor（每周一次100mg），Velcade^®（皮下每周一次1.3mg / m2一次）和地塞米松（每周40mg）；随机分配到Vd组的患者接受Velcade^®（每周两次）加地塞米松。BOSTON试验主要终点为无进展生存期（PFS），关键次要终点包括总体缓解率（ORR）等。另外BOSTON研究允许在确认疾病进展后，Vd组患者可以交叉到SVd组接受治疗。BOSTON研究在全球超过150个临床研究中心进行。Vd是治疗多发性骨髓瘤患者的标准疗法，每周两次注射。

关于Selinexor

Selinexor （XPOVIO^®）是一种全球首创、口服、选择性核输出抑制剂（SINE）,由Karyopharm Therapeutics Inc.(Nasdaq: KPTI，以下简称Karyopharm)开发，2018年5月，德琪医药与Karyopharm签署战略合作协议，合作开发包括Selinexor（ATG-010）在内的四款处于临床开发阶段的口服创新药物。Selinexor 通过结合并抑制核输出蛋白XPO1（又名CRM1）发挥作用，促使肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，从而重新启动和放大其作为肿瘤抑制剂的功能，导致癌细胞的细胞凋亡，同时很大程度上让正常细胞免受损伤。该产品联合低剂量地塞米松治疗硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺和达雷妥尤单抗难治的复发难治性多发性骨髓瘤的疗法，于2019年7月获美国FDA加速批准上市，另外也已向欧洲药品管理局（EMA）递交了欧洲营销授权申请（MAA）。Selinexor已被FDA授予快速审批资格和孤儿药资格，开展既往接受过至少2线治疗的复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的临床研究（代号SADAL）。2020年2月19日，FDA将selinexor用于治疗复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的新适应症上市申请（sNDA）纳入加速审批。

此外，selinexor也正在进行其他多项血液和实体肿瘤适应症的临床研究，包括联合硼替佐米和低剂量地塞米松治疗多发性骨髓瘤的三期临床研究（代号BOSTON），以selinexor为主要治疗药物，并与其它已上市多发性骨髓瘤药物联合使用的临床研究（代号STOMP）、治疗脂肪肉瘤的临床研究（代号SEAL）、治疗复发脑胶质瘤的临床研究（代号KING）以及治疗子宫内膜癌的临床研究（代号SIENDO）。

关于德琪医药

德琪医药是一家在中美两地均有运营的生物医药公司，专注于通过新药开发，临床研究，药物生产和市场销售，解决未被满足的临床需求，力争为中国、亚洲和世界各地的患者提供最领先的抗肿瘤创新疗法。2017年4月，全球新药领导企业新基（Celgene，现已被百时美施贵宝正式收购，合并后成为世界前十大制药公司）成为德琪医药的长期战略合作伙伴并投资德琪。2020年1月，原新基董事长兼首席执行官Mark Alles加入公司董事会，原新基中国区总经理John Chin出任公司首席商务官。

目前，德琪医药拥有六个处于临床研发阶段的产品：

ATG-010（selinexor, XPOVIO^®）是全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白抑制剂。美国FDA于2019年批准selinexor与低剂量地塞米松联合治疗难治复发性多发性骨髓瘤适应症，目前正在中国进行难治复发多发性骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤的注册临床研究，该药物用于其他多种实体肿瘤和血液肿瘤的治疗方案已推进到临床后期。此外，临床前研究表明核输出蛋白抑制剂能有效治疗KRAS突变肿瘤，相关临床研究将于年内开展；ATG-008是一个第二代的mTORC1/2抑制剂，目前正在开展多中心的针对晚期肝癌、肺癌和其他多个肿瘤的临床研究；ATG-016是第二代口服选择性核输出蛋白抑制剂，目前正在进行治疗骨髓增生异常综合症及包括结直肠癌、前列腺癌在内的多项实体肿瘤的临床研究；ATG-019是全球首个PAK4/NAMPT双靶点抑制剂，正在开展包括非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、肺癌、黑色素瘤等领域的多项临床研究。此外，临床前研究表明，ATG-019联合抗PD-1抗体，可有效提高抗肿瘤疗效并对抗PD-1抗体耐药的患者有效，相关临床研究即将开展；ATG-527是一个在研的抗病毒及治疗自身免疫疾病的创新产品，目前正在进行EBV（人类疱疹病毒第四型）、RSV（呼吸道合胞病毒）感染、CMV（巨细胞病毒）感染及SLE（系统性红斑狼疮）等相关疾病的临床研究；ATG-017是一款作用于ERK1/2的高选择性小分子抑制剂，目前正在开展针对多种实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓细胞性白血病和多发性骨髓瘤的临床研究。此外，德琪医药团队正致力于在小分子、单克隆和双特异性抗体等领域的多个创新靶点药物的早期临床前研发。

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